L'interno si presenta suddiviso in tre navate ed è rivestito da stucchi. Tra i dipinti che abbelliscono la chiesa vanno segnalati gli affreschi di Giambattista Gamba sulle volte e le tele sugli altari laterali, tra le quali spicca per qualità la Pentecoste del 1598 di un maestro fiorentino e la Comunione degli Apostoli di Alessandro Salini. L'abside presenta invece due opere di Giuseppe Simonelli, allievo di Luca Giordano, la Nativitàe la Presentazione al tempio ed una Annunciazione di Lazzaro Baldi, artista toscano allievo di Pietro da Cortona.
Il coro, in legno, fu realizzato dall'artista locale Bartolomeo Balcone tra il 1577 ed il 1579, mentre la parte sottostante agli organi, in stile vagamente rococò, in legno intagliato e dorato, è di Ferdinando Mosca. Gli organi invece sono, quello sul lato sinistro di Tommaso Cefalo di Vasto (1749) e quello sul lato destro fu fatto costruire dai Fedeli di Camerino nel 1753.
Sul fondo della navata destra trova alloggio l'altare della Vergine, in marmo policromo, opera in parte eseguita dall'artista romano Giacomo Spagna (1620), con successivi contributi di artisti di Pescocostanzo. Sul lato destro, poco dopo l'ingresso, vi è la tomba di Panfilo Serafini, patriota sulmonese morto nel 1864. La sacrestia presenta un mobilio ad intagli databile al 1643 con una serie di arredi sacri di epoca barocca ed argenterie di fattura napoletana; numerosi sono i pezzi provenienti dalla chiesa che trovano posto, in esposizione, presso il locale Museo Civico. Il campanile (edificato tra il 1565 ed il 1590, imponente, alto poco più di 65 metri, presenta una pianta quadrata con lati di 7,20 m; è costruito a due piani con cuspide piiramidale e 4 bifore per ciascun piano. La chiesa è stata riaperta al culto nel dicembre 2012 dopo tre anni di chiusura dovuti al sisma del 2009